Neuroblastoma, o mais frequente tumor sólido extra-cranial da infância.

 

N-MYC, o primeiro marcador molecular em uso clínico.

 

Amplificação de N-myc encontrado em 20-30% dos neuroblastomas (NB) foi o primeiro marcador molecular correntemente em uso clínico para estratificar pacientes para terapia.

 

Gene MYCN – Este gene é membro da familia MYC e codifica proteína com domínio básico helix-loop-helix (bHLH). Essa proteína está localizada no núcleo e precisa dimerizar-se com outra proteína bHLH para ligar-se ao DNA. Este gene é primariamente expresso durante o desenvolvimento embrionário normal.

 

Amplificação deste gene, denominada N-myc, é associada com uma variedade de tumores, mais notavelmente neuroblastomas, o mais freqüente tumor sólido extra-cranial da infância. O prognóstico desta doença varia de regressão espontânea ou progressão agressiva, dependendo de vários parâmetros clínicos e aberrações genéticas.

 

Células neoplásicas de neuroblastoma são caracterizadas por uma ampla diversidade de mutações genéticas. Uma delas, de grande relevância e de fator prognóstico bem estabelecido, é a amplificação do gene N-myc (duplicação de cópias).

 

Estudos sobre a presença e distribuição de produtos de gene N-myc, mostram que a maioria dos neuroblastomas que apresentam sua amplificação, são tumores imaturos com nenhuma diferenciação neuronal aparente. N-MYC promove proliferação celular através de transativação direta do gene NLRR1 (neuronal leucine-rich repeat protein-1) no neuroblastoma.A maioria de casos com esta alteração genética, mas não exclusivamente, são encontradas em crianças portadoras de neuroblastoma em avançado estádio de doença e cujo diagnóstico foi feito após 1 ano de idade.

 

 Eventualmente outros genes como DDX1 (Dead Box Gene) mostram amplificação concomitante.

 

A sobrevivência de pacientes com amplificação de N-myc é significantemente menor e o resultado preditivo negativo é devastador. Estas crianças tem < 30% de chance de sobrevida independentemente de terapias multimodais agressivas incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia e transplante de célula tronco.

ᅠO teste de amplificação N-myc é disponibilizado pela Genoa através da tecnologia de FISH.

 

Por outro lado, recentemente (Weil, 08), foram identificados três microRNAs (miR-34a) cujo alvo é MYCN e que causam a mais significante supressão de crescimento celular através de aumentada apoptose e diminuída síntese de DNA em linhagens de neuroblastoma com amplificação de MYCN.

 

 

Referencias:

 

1. H Hashimoto, et al N-myc gene product expression in neuroblastoma. J Clin Pathol. 1989 January; 42(1): 52–55.

2. Wei J S et al Oncogene 2008 Sep 4;27(39):5204-13. Epub 2008 May 26

3. Brodeur, GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer. 2003;3:203–16. Abel, F; et al Mutations in the N-terminal domain of DFF45 in a primary germ cell tumor and in neuroblastoma tumors. Int J Oncol. 2004; 25:1297–302.

4. Ambros, V. The functions of animal microRNAs. Nature. 2004;431:350–5.

5. Attiyeh, EF; et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblas-toma. N Engl J Med. 2005;353:2243–53

6. He, L; He, X; Lim, LP; de Stanchina, E; Xuan, Z; Liang, Y, et al. A microRNA component of the p53 tumour suppressor network. Nature. 2007;447:1130–4.

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