Mutação do gene K-RAS.

 

Importante no uso de TKI.

 

Em 1982 descobriu-se em linhagem de câncer de pulmão um gene com atividade de transformação de fibroblastos homologo ao gene do vírus Kirsten Rat Sarcoma, denominado então K-Ras.

 

K-Ras é uma proteína de ligação GDP/GTP auto-regulada que atua como um iniciador na transdução de sinal para proliferação. Está relacionado a cascata de sinalização dos receptores tirosina quinase e é transitoriamente ativada após a ligação do ligante com seu receptor, para indução da proliferação. Mutações puntiformes, principalmente nos códons 12, 13 e 61 reduzem a atividade GTPase, impedindo o desligamento do gene que permanece no estado GTP. Os adenocarcinomas de pâncreas tem 95% de mutação de K-Ras, tireóide 55%, cólon e pulmão aproximadamente 35%.

 

O uso de inibidores tirosina quinase (TKI) tem transformado o tratamento oncológico, melhorando a especificidade das intervenções. TKIs são comumente adicionados aos esquemas terapêuticos convencionais ou já utilizados como primeira linha de tratamento em várias neoplasias. A identificação das mutações de K-Ras é fundamental para determinação da sensibilidade do tumor à droga. A presença de mutação é indicativa de baixos índices de resposta em carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas.

 

Carcinoma Colorretal

 

Mutações de K-ras são identificadas em 30 a 40% dos carcinomas colorretais e são determinantes da resposta ao tratamento com inibidores tirosina quinase (EGFR-TKIs), cetuximab ou panitumumab. Estudo com erlotinib usado como segunda ou terceira linha de tratamento mostra índices de resposta nos indivíduos com K-ras não mutado (wild type – wt) de 40% versus apenas 20% nos pacientes que apresentam mutação no gene (Stoehlmacher J et al. J Clin Oncol 26: 2008 (suppl; abstr 14574)

 

No carcinoma colorretal metastático a mutação de KRAS demonstra que não existe vantagem do uso de cetuximab associado a FOLFIRI ou FOLFOX, sobre FOLFIRI ou FOLFOX isoladamente. [Cutsem EV et al. J Clin Oncol 26: 2008 (suppl; abstr 2), Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 26: 2008 (suppl; abstr 4000) e Cervantes A. ].

 

Carcinoma de Pulmão não-pequenas células

 

As alterações moleculares da via do EGFR são as mais importantes na determinação da resposta ao tratamento com os inibidores tirosina quinase – EGFR (EGFR-TKI) no carcinoma não pequenas células do pulmão a presença de mutação de K-ras contra-indica a terapia com EGFR-TKI.

 

A mutação de K-ras ocorre em aproximadamente 6% dos casos e a resposta a gefitinib ou erlotinib é nula usado como primeira linha em pacientes livres de tratamento ou em doença avançada, após um ou dois ciclos de quimioterapia baseados em platina. (Jackman DM et al. J. Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8035)

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